2024年12月17日，由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會舉辦的《腎病月月壇（第32期）——腎臟淀粉樣變的精準診療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會主任委員、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學航天中心醫院腎內科主任醫師特聘教授、解放軍總醫院及南開大學醫學院博士生導師謝院生教授擔任大會主席，山西醫科大學第二醫院王晨教授、天津醫科大學總醫院賈俊亞教授作為講課嘉賓，北京大學人民醫院路瑾教授、河北醫科大學第三醫院李英教授、首都醫科大學附屬北京安貞醫院程虹教授、首都醫科大學附屬北京朝陽醫院劉愛軍教授、昆明醫科大學第一附屬醫院周竹教授以及復旦大學附屬中山醫院青浦分院白壽軍教授作為本次大會的討論嘉賓。
致辭嘉賓謝院生教授
謝教授代表北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第32期“腎病月月壇”的學術交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學術交流活動，每個月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結合；每期一個主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發癥、風濕性疾病腎損害、遺傳性腎病的中西醫結合診治、血液病和腫瘤相關腎損害等。
今天的主題是腎臟淀粉樣變的精準診療，腎臟淀粉樣變在腎科很常見，但在治療時經常請血液科專家會診，今天很榮幸既邀請到了腎臟病專家和血液病專家，還有臨床專家和病理專家，都是臨床一線非常有經驗和心得的專家，大家一起進行學術交流與討論。
演講嘉賓王晨教授
講題：腎臟淀粉樣變的分子分型與精準診斷
腎臟是淀粉樣變最常累及且嚴重的器官，正確分型與精準診斷是關鍵
王晨教授為論壇帶來了精彩的“腎淀粉樣變的分子分型與精準診斷”的報告。王教授從淀粉樣變性概述、腎淀粉樣變性的分型及病理特點和鑒定淀粉樣變性技術方法三方面進行了講述。淀粉樣變是一種代謝異常疾病，其特征是由可溶性前體蛋白經異常折疊后形成β-片層構型的不溶性淀粉樣物，在器官和組織外基質中沉積，導致相應組織器官發生不同程度的形態改變和功能障礙的疾病。該病起病較隱匿、表現復雜多樣、無特異性，容易誤診、漏診，預后極差。根據病變累及范圍，該病分為系統性和局限性淀粉樣變性??；根據病因不同，分為原發性、繼發性和遺傳性淀粉樣變性?。桓鶕绑w蛋白不同，目前已發現42種分型，較常見的為AL型和AA型。細針穿刺獲取腹壁下脂肪組織活檢（FAB）是診斷系統性淀粉樣變性的常見方法；FAB中淀粉樣蛋白的發生率在6%~11%，但對系統性淀粉樣變性的預測價值高達100%；FAB敏感性低于腎臟和直腸活檢。隨后，王教授講述了累及心臟、胃腸道和口腔、肺等不同器官系統的淀粉樣變的疾病特點。淀粉樣變性腎病最常表現為蛋白尿或腎病綜合征，淀粉樣物可沉積于腎小球系膜區、基底膜、腎間質、腎血管管壁及腎髓質，診斷需結合光鏡、免疫熒光和剛果紅染色。AL的存在并不排除腎臟中的其他單克隆丙種球蛋白病變或淀粉樣蛋白類型，淀粉樣蛋白在近端和/或遠端腎小管細胞內存在的情況非常罕見，最常見的是LCCN相關。腎淀粉樣變性病的腎小球病變模式分為六種模式。正確分型是制定合理治療方案的關鍵，王教授對常用的PAS染色、PASM染色、Masson染色及剛果紅染色、偏振光顯色等進行詳細講解。最后，王教授對診斷與分型流程、免疫組化/免疫熒光/質譜檢測和基因測序的優劣勢進行了詳細總結。
演講嘉賓賈俊亞教授
講題：腎臟淀粉樣變的藥物治療及注意事項
有效地初始評估和療效評估是選擇治療方案和治療達標的保障
賈俊亞教授細致生動地分享了“輕鏈型腎淀粉樣變性藥物治療”的報告。系統性輕鏈型淀粉樣變性（SLCA）的診斷，首先要排除其他漿細胞B細胞疾病，臨床表現取決于受累器官的數量和性質，常見臨床表現包括腎病綜合征、限制型心肌病、周圍神經病變和肝腫大伴肝酶升高。隨后，賈教授以一例病例闡述了該病的診療過程。該病初始活檢部位的選擇必須考慮到預期檢出率、部位的可及性及操作相關風險，疑似AL型淀粉樣變性患者，優選腹部脂肪墊抽吸加骨髓活檢，因為取樣方便且安全，陽性率達90%。該病診斷需滿足以下所有標準，包括存在淀粉樣變性相關臨床綜合征、剛果紅染色陽性、具有單克隆漿細胞增生性疾病的證據、直接檢查淀粉樣蛋白證明與輕鏈有關。評估是該病治療的關鍵，血尿電泳、血尿免疫固定電泳、血輕鏈是必需檢測的三駕馬車。AL-A不能治愈，早期診斷和深度緩解是治療的目標。該病初始治療首選HCT，不適合的患者，推薦采用含硼替佐米的方案，首選方案為達雷妥尤單抗（Dara）聯合CyBorD，基于達雷妥尤單抗的聯合治療方案對AL型淀粉樣變性引發的嚴重心臟累及的患者特別有優勢，單藥治療可獲得76%~78%的血液學緩解，首次緩解中位時間少于3個月。對于新診斷的AL型淀粉樣變性患者，Dara可帶來更高、更快且持續的血液學緩解；同時可帶來更高且持續的腎臟緩解。治療過程中應注意療效評估和療效監測。隨后，賈教授又詳細地講解了常見的其他治療方案。最后，賈教授強調了許多新型標志物和診斷技術有助于AL型淀粉樣變性的診斷，免疫治療是AL型淀粉樣變性治療的突破性進展，極大地提高了療效，改善了患者的預后。
【專家觀點薈萃】
路 瑾 教授 ：
路瑾教授表示腎內科與血液科醫生在治療腎臟淀粉樣變時還是存在一定的差異，并表示近年來，隨著血液病的快速進展，腎內科醫生在預后分層方面尚有待改進。因此，從血液科的角度對于治療腎臟淀粉樣變想要著重強調三點內容：
第一，對于淀粉樣變，僅靠骨髓形態學檢查是遠不夠的，CD138分選后的熒光原位雜交技術（FISH）是非常重要的，因為在淀粉樣變患者中，大約40%到60%的人存在11號和14號染色體的易位。所以FISH對于提高其檢出率至關重要，大力呼吁腎內科同仁們重視這一檢測。
第二，療效評估及（藥物）換線策略。在淀粉樣變的治療領域，已經不再局限于使用硼替佐米和達雷妥尤單抗這兩種藥物。隨著BCMA的CAR-T療法、BCMA雙抗以及其他新藥的上市，藥物選擇的范圍也不斷的擴展，使得淀粉樣變的治療節奏與以往相比有了明顯的進展和變化。因此，路瑾教授團隊不再僅僅滿足于病人達到非常好的部分緩解（VGPR），而是更加注重深度緩解和緩解速度。例如，如果病人在接受達雷妥尤單抗治療兩個療程后仍未達到VGPR，路瑾教授團隊可能會認為其對達雷妥尤單抗耐藥，會及時調整治療方案。這種治療節奏的變化，標志著血液科對療效評估及換線策略的全新認識。
第三，關于治療的適時停止。團隊經常遇到從腎內科轉來的病人，他們一直在接受治療，卻從未考慮過停藥。實際上，對于某些病例，適時停藥是可行的。
最后，路瑾教授總結到，在當前的淀粉樣變治療中，自體移植的地位已不如以往。隨著達雷妥尤單抗和BCMA靶點藥物的問世，治療領域迎來了日新月異的變化。路瑾教授再次強調以上三點治療策略，同時提醒跨科合作以應對疾病治療的新挑戰。
李 英 教授 ：
李英教授表示，對于自體造血干細胞移植，文獻中提到有30%的患者在移植后的生存期可以超過15年。盡管其所在科室在這一領域的治療經驗有限，但還是非常期待向各位血液科專家請教幾個比較感興趣的問題：一是自體造血干細胞移植失敗了，接下來用什么藥會比較好？二是老年患者使用達雷妥尤單抗較為嚴重的副作用有哪些？
Q1：自體造血干細胞移植失敗了，接下來用什么藥會比較好？
A1：路瑾教授回復：自體造血干細胞移植在沒有新藥的時代確實占據著重要地位。對于淀粉樣變的患者，特別是那些骨髓中漿細胞比例小于10%的患者，曾經可以直接進行移植而無需化療。然而，隨著新藥的不斷涌現，自體移植的適用人群已經發生了變化?，F在，自體移植主要適用于三類患者：一是骨髓中漿細胞比例大于10%的患者，二是對初次治療反應不佳的患者。對于后者，如果患者在一個療程后未達到部分緩解（PR），兩個療程后未達到非常好的部分緩解（VGPR），或四個療程后未達到完全緩解（CR），則可以考慮進行二線治療，即自體造血干細胞移植。三是對于存在高危細胞遺傳學異常的患者，例如P53缺失和（4；14）號染色體易位，自體造血干細胞移植也是推薦的治療方案。對于在Dara+BCD方案后達到完全緩解的患者，可以采集干細胞而暫不移植，等待后線需要時再進行自體造血干細胞移植。這是關于自體造血干細胞移植的適應癥以及他選擇的時機的問題。
Q2：達雷妥由單抗(Dara)治療的副作用有哪些?
A2：路瑾教授回復：達雷妥尤單抗作為針對漿細胞表面CD38抗原的單抗類藥物，最常見的副作用有三點：
1.輸注相關不良事件：達雷妥尤單抗最常見的副作用之一是輸注相關的不良事件，如發熱、寒戰等。靜脈注射的達雷妥尤單抗輸注不良事件大概是27%。最近剛經過美國FDA及我國藥監局批準的新藥‘’兆珂速”，這是達雷妥尤單抗“皮下制劑”。這種皮下制劑相比靜脈制劑，輸注不良事件發生率較低，約為5%至8%；
2.感染風險增加：由于達雷妥尤單抗全面清除漿細胞的同時也會清除部分B細胞，可能導致病毒感染、真菌感染及乙肝病毒再激活等感染風險增加；
3.交叉配血影響：達雷妥尤單抗可能影響交叉配血，因為它可以與紅細胞表面的CD138分子結合，在輸血相容性檢測試驗中引起紅細胞的廣泛凝集，干擾輸血前檢測及臨床輸血策略；
4.CR判讀影響：達雷妥尤單抗可能會形成假陽性結果，影響CR（完全緩解）的判讀。需要通過特殊試劑如dithiothreitol（DTT）或HYDRO-SHIFT實驗來排除這種干擾。
Q3：達雷妥尤單抗的皮下注射和靜脈注射的差別？
A3：路瑾教授回復：皮下制劑的達雷妥尤單抗采用固定劑量1400毫克，而靜脈制劑則根據患者體重計算劑量。目前，由于皮下制劑價格較高，目前還是自費，我們目前的經驗主要限于臨床研究和經濟條件較好的重癥患者。我曾向Global團隊提出，對于中國患者而言，是否固定劑量過大，因為曾在實驗中有患者因感染死亡，但是global來自日本的經驗否認了這一點。我很期待明年該藥物納入醫保后，在治療方面能夠積累更多經驗。
程 虹 教授 ：
程虹教授對于淀粉樣變從腎內科的角度更看重疾病的分型，尤其強調AL型和ATT2型在心臟的影響及預后。并分享了一個病例：一位腎穿刺后被診斷為典型淀粉樣變的患者，但最初并未檢測到輕鏈蛋白。通過質譜技術，最終確認是Alect2淀粉樣變。了解這一分型后，程虹教授團隊發現Alect2淀粉樣變患者的腎臟預后是相對較好的。此分型雖不累及心臟，但可能影響肝臟，這與部分患者出現的肝臟問題相符。因此，此案例再次證明淀粉樣變的分型對于腎內科的診斷是很重要的。程虹教授也非常感謝路瑾教授團隊對其治療中的協作與幫助，同時向路瑾教授提出一個問題：一位年齡超過80歲的多發性骨髓瘤患者，骨髓中幼稚漿細胞比例高達33%，同時也觀察到患者心臟的一些指標類似于淀粉樣變的癥狀，如肌鈣蛋白和NT-proBNP的非特異性升高。盡管如此，除了室間隔增厚外，并未發現患者心臟其他腔室有明顯的淀粉樣變增厚。對于這樣的多發性骨髓瘤患者，除了淀粉樣變，是否還存在心臟損傷的可能性？
Q4：對于多發性骨髓瘤患者來說，除了淀粉樣變，是否還存在心臟損傷的可能性？
A4：路瑾教授回復：首先，要明確這位患者是否確診為多發性骨髓瘤，即使幼稚漿細胞比例超過10%，如果沒有高鈣血癥、骨破壞或骨折等癥狀，我們仍應診斷其為原發性系統性輕鏈型淀粉樣變性，而非骨髓瘤。只有當出現骨破壞時，我們才會考慮診斷為骨髓瘤繼發淀粉樣變性。其次，對于骨髓瘤患者，除了淀粉樣變性，系統性輕鏈型沉積?。↙CDD）也可能合并心臟累及。此外，老年患者常見的高血壓等病癥也可能導致室壁增厚和心房異常，這些情況同樣可能引起NT-proBNP水平升高。因此，對于這些病癥，都需要進行細致的鑒別診斷。
劉愛軍 教授 ：
劉愛軍教授首先非常感謝謝院生教授搭建一個多學科平臺，可以有機會與腎內科、中醫領域的老師們一起討論腎臟淀粉樣變疾病的診療思路。劉愛軍教授強調早期診斷對MGRS病人治療的重要性，希望通過與同領域專家多多交流，提高對輕鏈沉積病患者的早期識別，以改善治療效果和患者預后。同時還提及需要加強對蛋白尿、血尿、腎功能不全的患者的監測，及早進行M蛋白相關檢測，同時呼吁去做醫保覆蓋的一些檢查項目，如FISH、流式等檢測，以提升疾病診斷和治療的全面性。
同時，劉愛軍教授想和其他教授們討論的一點是血清學緩解與器官緩解不同步的現象，提出在病人達到血清學緩解到VGPR及以上后是否考慮適時加入改善器官功能的藥物，以促進更早或更充分的器官恢復。同時也在關注皮下/靜脈單抗治療的不良反應事件，特別是針對體重較輕的病人，強調及時調整劑量的必要性。
周 竹 教授 ：
周竹教授介紹了昆明醫科大學附屬第一醫院通過建立多學科協作(MDT)團隊來提高對多發性骨髓瘤和淀粉樣變等疾病的診斷和治療評估。該團隊由不同科室的專家組成，通過整合資源和知識，大大減少了患者的誤診率，縮短了診斷時間，從而提高了醫療服務的質量。周竹教授還提到，這一模式的實施不僅加強了科室間的合作，也為患者提供了更全面和高效的醫療解決方案。
周竹教授特別提到一個23歲男性腎病綜合癥病例，其體重125公斤，而他自身體重只有70公斤，該患者出現大量蛋白尿和低蛋白血癥。通過多學科會診和一系列檢查，排除免疫性疾病，進行了皮下脂肪剛果紅染色并顯示陽性。患者治療過程中未使用生物制劑，僅通過間充質干細胞治療使全身水腫癥狀得到完全緩解，但肌酐值（umol/L）卻從400多上升至700多。對于這個問題，專家們仍高度懷疑是淀粉樣變疾病，但血尿免疫固定電泳并未檢測出異常的M蛋白和游離輕鏈。在面對這樣的病例時，由于缺乏更多特異性證據支持淀粉樣變性的診斷，且沒有更優的治療選擇，僅通過間充質干細胞治療。周竹教授認為這種治療方法可能與某些感染性疾病的治療相關。
此外，周竹教授也強調了多發性骨髓瘤作為血液病中第二高發疾病，希望通過新的藥物和生物制劑的使用，可以顯著提升治療效果，為患者爭取更長的生存期。
Q5：對于上述病例中皮膚活檢陽性的腎病綜合征患者，在沒有特異性診斷證據支持是淀粉樣變的結果，有什么建議?
A5：王晨教授回復：如果是明確皮膚脂肪的淀粉樣變，應進行分型檢測，如κ、λ或淀粉樣蛋白A的（免疫組化）染色來排除某些系統性疾病，必要時可通過質譜分析來確定具體類型，這種檢測對于明確病因是比較有幫助的。
謝院生教授回復：剛果紅染色有時候會出現假陽性結果。真正的剛果紅染色在光鏡下應呈現磚紅色，而在偏振光下則應顯現出蘋果綠的特性。這些特征有助于我們區分真正的淀粉樣蛋白沉積和可能的假陽性結果。
路瑾教授回復：κ、λ的染色是非常重要的，同時，血尿免疫固定電泳結果陰性并不奇怪，因為大概15%的患者此項目的結果都會呈現陰性。這時候如果血清游離輕鏈高也是很好的漿細胞病的證據。其次就是通過骨髓穿刺去做流式檢測，流式結果中發現單克隆漿細胞也是一個很好的提示，這些都有助于進一步診斷和治療決策。
白壽軍 教授 ：
淀粉樣變在白壽軍教授看來仍屬于罕見疾病領域，對此疾病強調了早期診斷和多學科協作的重要性。也通過其他疾病在診斷、治療方面取得顯著成效，再次強調多學科合作的優勢。白壽軍教授接收的部分患者通過聯合治療達到緩解，甚至腎臟完全緩解，說明早期干預是提高治療效果和保護腎功能的關鍵。如果患者能在早期接受化療和生物制劑治療，并在血液學指標上達到緩解，腎臟的恢復也會更快。然而，如果治療延遲，即使達到了血液學的緩解，由于腎臟結構和功能可能已經發生了不可逆的損傷，包括基底膜的損傷和腎小管間質的損害，腎臟的恢復可能性就會大大降低。因此，對于腎臟病變的患者，及時的早期治療是至關重要的。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：
1.腎臟淀粉樣變臨床上的診斷線索
早期發現腎臟淀粉樣變時，臨床上主要的診斷線索包括三點：第一，對于腎臟淀粉樣變患者，蛋白尿是主要的臨床表現，但這種蛋白尿與普通膜性腎病或微小病變有所不同。這些患者可能表現出大量蛋白尿，但血中白蛋白和總蛋白水平并不一定很低，有時甚至會出現血中總蛋白增高的情況；第二，除腎臟問題外，可能伴有其他器官損傷，如心臟淀粉樣變，這種情況做活檢可能會有風險，更適合超聲檢測進行識別；第三，腎臟病患者通常合并高血壓，但淀粉樣變的患者在疾病進展到一定程度后，血壓甚至是偏低的。
2.病理上應如何識別腎臟淀粉樣變？
在病理學檢查中，若發現腎小球、血管壁、腎間質中PAS染色弱陽性呈淡紅色、均質、無結構、無細胞核的物質存在，或銀染腎小球基底膜局部有毛刺狀結構向外側突起（“睫毛征“），應高度懷疑為淀粉樣變。進一步診斷需做剛果紅染色，在光鏡下應呈現磚紅色，在偏振光下顯現出蘋果綠，電鏡下可看到8-12nm的結構紊亂的纖維樣物質沉積，以確認為淀粉樣變。
除了腎活檢病理檢查外，還可以做皮膚、胃腸道以及骨髓等多個部位的活檢。特別是在進行骨髓穿刺時，不應僅僅滿足于了解漿細胞的數量，而應進一步通過流式細胞術檢測CD138陽性細胞數量。
3.淀粉樣變分子分型的診斷流程及其重要性
淀粉樣變的診斷不能滿足于剛果紅陽性的定性診斷，需要進一步通過免疫熒光、免疫組化、免疫電鏡、質譜和基因檢測等手段進行分子分型的精準診斷。分子分型對于明確淀粉樣蛋白的具體類型和病因至關重要，必須確定淀粉樣變的類型，如AL型（免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變）、AA型（淀粉樣蛋白A型淀粉樣變）、ALect2型（白細胞趨化因子2型淀粉樣變），并探究其病因是遺傳相關性（家族性）、后天獲得性還是由其他因素引起的。由于不同類型、不同原因所致的淀粉樣變的治療和預后不一樣，分子分型的精準診斷非常重要，不可或缺。
4.腎臟淀粉樣變的治療及應用單克隆抗體時的注意事項
腎臟淀粉樣變的治療，除了蛋白酶體抑制劑硼替佐米和達雷妥尤單抗外，還有針對BCMA的CAR-T療法、雙抗等。對于骨髓中漿細胞比例大于10%的患者、藥物治療效果不好的患者、存在高危遺傳學異常的患者，可以進行自體造血干細胞移植。
在使用達雷妥尤單抗治療時，首次用藥需警惕過敏反應，尤其是靜脈注射。對于老年或體重較低的患者，此時需注意控制藥量并預防因藥物清除漿細胞導致抵抗力下降而引發的感染。同時，要注意檢測中可能出現lgG-kappa的假陽性結果。另外對于一些嚴重貧血的患者，一定要提前進行血型適配以防嚴重貧血情況下的輸血需求。在腎臟淀粉樣變的診斷和治療過程中，需要多學科合作與配合（尤其是腎病科和血液科），確保精準診斷和有效治療，爭取實現患者的快速緩解、完全緩解和長期緩解的目標。
總結過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內容更精彩，期待我們明年相聚！
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風濕月月壇（第14期）| 聚焦兩大國際會議學術新進展 
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